Inflammation er en essentiel del af, at vi som homo sapiens er her i dag. Interventioner i dag drejer sig ofte om, at hæmme inflammation - er det hensigtsmæssigt? Hvorfor starter inflammationen i første omgang? Inflammation adskiller os fra alt maskinelt - nemlig selv-heling. Det genetiske, immunologiske og fysiologiske respons ved vævsskade, har stort set ikke ændret sig i 100.000 år, men det har måden vi lever på. Tonsvis af menneskeskabte ting, har betydet, at vi i dag bliver stimuleret fra mange vidt forskellige fronter. Teknologi, arbejde, kost, rusmidler, træning, medicin,søvn/stress bevirker, at der er flere input vi skal forholde os til. Det højstimuleret samfund afspejler muligt også måden vi behandler og anskuer inflammation på. Forstår vi de fysiologiske, neurologiske og immunologiske responser, som disse eksterne faktorer medfører? Netop denne eksterne påvirkning af vores interne miljø, skal diskuteres i denne miniserie omkring inflammation.
Hvad er inflammation?
Inden vi når til hvordan længerevarende stress kan have indflydelse på inflammation, må vi forstå hvad det er.
Inflammation er første skridt i vævsheling. Efter at vævet er skadet af et fysisk stimuli, bakterie eller virus, skal immunsystemet rydde op før, at der kan bygges nyt væv. Inflammationens fornemmeste opgave er, at fagocytere bakterier, virusser og skadet væv så byggepladsen er gjort klar til bebyggelse. Det er et samspil mellem det medfødte immunsystem og det adaptive immunsystem, som afgør hvor effektiv inflammationen er. Akut inflammation er karakteriseret ved Varme,rødme, hævelse, smerte, nedsat funktion og afhængigt af tilgængelige pro og antiinflammatoriske substanser. Inflammation er afhængig af kroppens ressourcer til at mobilisere et effektivt inflammatorisk respons. Ressourcerne afhænger af restitution, motion, makronæring/mikronæring, fordøjelse, hormonel følsomhed, rygning,medicin, alkohol og sygdomme. Disse parametre vil blive vendt, men først basisforståelsen for inflammation.
Vævsheling deles op i tre faser:
Inflammation - oprydning - kardinalsymptomer --> neutrofile granolycytter, makrofager - proinflammatoriske substanser
proliferation - opbygning - collagent væv - myoblast, fibroblast, osteoblast osv.
maturation. - formning, finpudsning - for at opnå fuld mobilitet og styrke i væv
Første skridt
Når skaden er sket, starter vores krop med at stoppe blødningen via hæmostase, som er:
vasokonstriktion og blodplader, der aggregerer og former en masse.
Blodet koagulerer ved hjælp fra fibrin, glykoproteiner og koagulations proteiner. Koagulations proteinerne er fra leveren og er K-vitamin afhængige. Alt dette dette sker på ca. 10 min og når det værste er stoppet signalerer det til vasodilation.
Vasodilationen stimuleres af blandt andet histamin fra mastceller, der ligger lokalt i det skadede væv. Mastceller reagerer på kemiske ændringer og fysisk skade og frigiver inflammatoriske substanser som Histamin, leukotriener og prostaglandiner. Disse substanser skaber tilsammen vasodilatation og øget karpermeabilitet, hvilket hjælper til at hvide blodlegemer som neutrofle granolycytter, monocytter(makrofager), komplementerende proteiner fra lever og lymfocytter kan komme ind til det inficerede væv. Særligt aktive er neutrofile granolycytter og makrofager, som er de fagocyterende celler. De frigiver interleukiner, som kan stimulere knoglemarven til at lave flere hvide blodlegemer, hvis der er behov.
De skadede cellemembraner, der er lavet af fedt frigiver arakidonsyre, og det bliver via COX 1 og 2 enzymerne lavet om til prostaglandiner, samt leukotriener via LOX-5 enzymet. Dette fremmer ovenstående respons og dermed inflammationen. I disse artikler, vil der særligt fokuseres på Prostaglandin E2(PGE2) og Leukotriene B4(LTB4), da de er særligt vigtige for, at vi kan starte vores inflammation.
Den øgede mængde blod til området, vil øge det mekaniske tryk på lokale nociceptorer og kan resultere i et smerterespons til hjernen. Derudover vil bradykinin sammen med prostaglandiner øge sensitiviteten i nociceptorerne, som yderligere vil øge følsomheden og derfor gøre hjernen bevidst om den igangværende inflammation.
Ovenstående er med til at fremme immunsystemets forhold for at få kroppen til at hele. Det fjerner de ting, som ikke skal være der via fagocytose og fremmer nærings-forholdende for immunsystemet med ilt, glukose, mineraler, enzymer osv.
Kardinalsymptomer opsummering
Hævelse, Varme og Rødme: pga. af vasodilation og øget permeabilitet i blodkarrene trigget af histamin, leukotriener og prostaglandiner. En øget mængde blod vil forårsage hævelse, varme og rødme. Det sker så flere af vores hvide blodlegemer, særligt neutrofile granulocytter og makrofager kan komme ind og rydde op.
Har kroppen behov for det, initierer den feber. Det sker via Interleukin 1 og TNF-alfa udskilt af makrofager og neutrofile granulocytter trigger hypothalamus i hjernen til at producere PGE2. PGE2 kan i hypothalamus stimulere til feber ved at øge den systemiske metabolisme. Det gør det sværere for bakterier at overleve, plus at temperaturstigningen øger helings hastigheden.
Smerte: mekanisk tryk på nociceptorer pga. den øgede mængde blod, samt bradykinin og prostaglandiner, som sænker tærskelværdi i nociceptorerne.
Nedsat funktion af skadede væv: konsekvens af hævelse og skade, der påvirker vævets elasticitet, styrke og evt. mobilitet af led.
Inflammation kan yderligere deles op i tre faser, og er influeret af et tilgængelige substanser og et hormonelt sammenspil, som der bliver redegjort for senere.
Et overblik over de tre faser i inflammation :
Initiationsfasen - Proinflammatorisk substanser --> histamin, prostaglandin, leukotriener (særligt PGE2 og LTB4) : Noradrenalin og Adrenalin > Cortisol og Insulin
Resolutionsfasen - Antiinflammatoriske substanser--> Maresiner, Protectiner, Resolviner, PGE3, LTB5 osv. Noradrenalin og Adrenalin = Cortisol og Insulin
Terminationsfasen - Antiinflammatoriske substanser= Proinflammatoriske substanser Cortisol og Insulin > Noradrenalin/adrenalin
Ovenstående teori vil være fundamentet for de næste afsnit i denne serie.
Det udeblivende skift
Inflammationsfasen kan som nævnt deles op i initiationsfasen, resolutionsfasen og terminationsfasen. Når initiationsfasen med de proinflammatoriske substanser når til et højdepunkt, skal det skifte til en antiinflammatorisk fase, også kaldet resolutionsfasen. Den overgang kaldes det eicosanoide skift og er afhængig af omega-6 vs omega-3 fedtsyre balancen. Både de pro-og antiinflammatoriske mediatorer, er dannet ud fra disse fedtsyre og frigives fra celler nær det skadede område. Disse fedtsyres betydning, vil der blive redegjort for i del 2 omkring basal ernæring.
Når de proinflammatoriske substanser PGE2 og LTB4 rammer hinandens niveau, skal det trigge en fase med antiinflammatoriske substanser. De antiinflammatoriske substanser, som er protectiner, resolviner og maresiner, men også PGE3 og LTB5, skal nå PGE2 og LTB4 niveau - dette sker i reolutionsfasen. Når de gør det, kan vi nå terminationsfasen og inflammationsfasen afsluttes og overgår til andet step i heling - proliferation.
Samspillet mellem noradrenalin og adrenalin vs kortisol og insulin, er ligeledes vigtigt med henblik på, at fuldføre de tre faser. Koncentrationen af noradrenalin og adrenalin, skal være højere end insulin og kortisol i initiationsfasen. Hvorimod i terminationsfasen skal kortisol og insulin overstige noradrenalin/adrenalin niveauerne, så vi kan fuldende vores inflammation. Normalt varer inflammationsfasen mellem 0-7 dage og for at den skal stoppe, afhænger det af tilgængelig makronæring, mikronæring samt et neurologisk og hormonelt samspil. Det eicosanoide skift påvirkes af eksterne faktorer som søvn/stress, kost, træning, arbejde, rygning, medicin osv.. Konsekvensen kan blive det man kalder “chronic low grade inflammation”, hvilket er et problem vi ofte ser i klinisk praksis. "Chronic low grade inflammation", er resultatet af nedsat hormonel følsomhed, ubalanceret fedtsyre sammensætning - utilstrækkelig makro/mikronæring, samt summen af de førnævnte eksterne stressorer, som tager på kroppens ressourcer. Da vores stress hormoner influerer inflammation, vil første del have fokus på, hvordan stress i forskellige former kan påvirke heling.
Kronisk Stress og Inflammation
Stress responser kan opstå af forskellige årsager- emotionelle/psykiske, fysiske eller systemiske. Som nævnt i indledningen, er der mange faktorer, der har ændret sig omkring os sammenlignet med det interne fysiologiske respons og det påvirker hjernens perception af stress. Det emotionelle stress kan være arbejdsmiljø, parforhold/familieproblemer, selvværd, søvnproblemer osv. Det fysiske stress kan være høj træningsintensitet/arbejdsintensitet kontra restitution. Det systemiske stress kan være utilstrækkelig makro/mikronæring, mangel på motion, rygning,alkohol og nedprioriteret søvn.
Alt dette har betydning for, om vi kan fuldende vores eicosanoide skift og fuldende inflammationsfasen.
Overordnet kan stress fysiologisk deles op i akut stress og kronisk stress - disse responser skal være i balance.
Når vi taler om akutte stress hormoner taler vi om adrenalin og noradrenalin. De er begge produceret i binyren i det lag, som hedder adrenal medulla og er stimuleret neurologisk, af det sympatiske nervesystem. Noradrenalin er primært lokaliseret i de sympatiske nerveender, mens adrenalin primært udskilles fra adrenal medulla. De er begge lavet ud fra aminosyren tyrosin, hvilket vores t3/t4 hormon også er. Tyrosin er dannet ud fra den essentielle aminosyre phenylalanin, det vil sige, at vi er afhængig af phenylalanin fra kosten.
Kortisol er vores kroniske stress hormon og er resultatet af vores Hypothalamus-pituitary-adrenal-axis(HPA-akse). ACTH fra hypofysens forreste lap, stimulerer binyrebarken (zona fasciculata) til produktion af kortisol. Kortisol har en længerevarende effekt, men er tilgengæld langsommere stimuleret sammenlignet noradrenalin og adrenalin. Kortisol er syntetiseret ud fra kolesterol, og kaldes derfor et steroid hormon. Kolesterol produceres i leveren ud fra glukose, men vi kan også indtage det fra fødevare.
Stresshormonerne har en central rolle i det eicosanoide skift, hvor det særligt er forholdet mellem kortisol og noradrenalin, der er vigtigt. Stresshormoners opgave ved inflammation er, at øge blodtryk og blodsukker, så nærings forholdende er optimale for den opreguleret metabolisme. De er som udgangspunkt synergister, og kortisol faciliterer noradrenalin plus adrenalins effekt på lever, blodkar, hjerte, nyre, lunger osv.
Derudover har stress hormonerne en indflydelse på tarmpermeabiliteten, der kan føre til mere systemisk inflammation. Netop den del vil diskuteres i Del 2 af denne miniserie.
Basalt kan længerevarende stress, kan ændre følsomheden for disse hormoner og skabe problemer for de reguleringer, der har indflydelse på inflammation.
Hvad sker der?
Ved skade aktiveres sympatiske nerveender, som resulterer i frigivelse af noradrenalin. Dette øger kortsigtet aktiviteten af de hvide blodlegemer samt inlerleukin1,6 og TNF-alfa, som er pro-inflammatoriske substanser. Som konsekvens af de systemiske ændringer vil HPA-aksen også aktiveres og kortisol vil frigives til blodbanen. HPA-aksen er langsommere, da det er en proces i blodbanen i modsætning til noradrenalin/adrenalin, som er neuralt stimuleret af det sympatiske nervesystem.
Kortisol fungerer som en stopklods for inflammation, og inhiberer nogle af de proinflammatoriske stoffer som interleukiner, prostaglandiner, TNF-alfa osv. Når kortisol overstiger noradrenalin, kan terminationsfasen afsluttes og Inflammationen færdiggøres og fortsætte til proliferationsfasen.
Kronisk stress som følge af fysisk,psykisk eller systemisk stress vil øge kortisol niveauerne og undertrykke det akutte og pro-inflammatoriske respons i initiationsfasen. Kortisol vil tage på ressourcerne, da kroppen vil prioritere at bruge energi på, at øge metabolismen for at give hjerne,hjerte,lunger, muskler og lever energi. Det kan derfor i længden hæmme kroppens kapacitet til, at udmønte et effektivt akut stress respons og proinflammatorisk fase.
Den øgede mængde kortisol fremmer sensitiviteten for noradrenalin,adrenalin og faciliterer deres funktion. Over tid kan det sænke følsomheden i de receptorer som noradrenalin,adrenalin og kortisol sætter sig på pga. gentagende stimuli. Det resulterer i, at det hæmmer noradrenalins proinflammatoriske effekt, samt kortisols antiinflammatoriske effekt. Stress kan derfor være med til, at udvikle “chronic low grade inflammation", hvilket betyder at forholdende for, at kunne tænde og slukke en inflammation, vil forringes og vævet har derfor sværere ved, at genvinde homeostase.
Katabolske konsekvenser
Kortisol øger som nævnt blodsukkeret for at give kroppen energi til, at udføre de opgaver, som er foran den. Kortisol er derfor et katabolsk hormon og fremmer nedbrydningen af fedt og proteiner fra muskler, fedtvæv, knogler og sener for, at leveren kan lave glukose og øge blodsukkeret - også kaldet glukoneogenese. Kortisol er i stand til selv, at lave vævsskade, hvis det er nødvendigt at give hjerne og vitale organer energi. Det betyder, at vi vil fremme katabolisme fremfor anabolisme, så vi får de nødvendige ressourcer til overlevelse. Fysisk hård aktivitet, nedsat søvn, ustabilt blodsukker, problemer med familie/arbejde resulterer i mere kortisol og dets funktioner uanset årsag. At finde årsagen til den øget kortisol er derfor essentielt, ellers nedbryder vi mere end vi opbygger. Vi bliver altså mere katabolske kontra anabolske og kroppen prioriterer, at hente energien fra muskler, sener og knogler da disse er sekundært for vores overlevelse. Energien vil gå til nervesystemet, organer og immunsystemet for, at beskytte de vitale funktioner af disse. Et katabolsk stadie igennem længere tid, vil betyde, at kroppen har mindre overskud til, at mobilisere et effektiv inflammatorisk respons.
Som nævnt kan stresshormonerne også øge tarmpermeabiliteten med det formål, at øge blodsukkeret. Det kan føre til, at flere bakterier,lipopolysaccharider, toxiner og cytokiner invaderer blodbanen og derigennem aktiverer immunsystemet. En dybere forståelse for dette fås Del 2.
Metaboliske Komplikationer
Det høje blodsukker, kan over tid sænke insulinfølsomheden, da insulin er stimuleret af højt blodsukker. Insulin niveauerne vil stige for, at sænke blodsukkeret og fremme de anabolske processer i cellerne. Denne kontinuerlige blodsukkerstigning gennem længere tid, kan hæmme insulins funktioner som glykolyse, glykogenese, lipogenese, øget aminosyre optag - altså generelt anabolske processer.
Insulin er som kortisol også en stopklods for inflammation. Højt blodsukker gennem længere tid aktiverer interleukiner, danner frie radikaler og påvirker endotelcellernes inflydelse på celletransport, blodtryk, koagulation, angiogenese og inflammation. Insulin er det vigtigste og et af de eneste hormoner, der sænker blodsukkeret og dermed også inflammation. Dette samspil mellem kortisol og insulin er essentielt for overgangen til proliferationsfasen, da de afslutter inflammation ved, at overstige noradrenalin niveauerne. Alt muskuloskeletalt væv, er afhængigt af insulin for, at optage glukose og fremme de anabolske processer. Derfor kan heling i disse væv også forringes ved et svækket insulin respons, da vores metabolisme i cellerne hæmmes.
Kortisol og insulin skal optimalt set overstige noradrenalin og adrenalin niveauerne for, at slukke og færdiggøre Inflammationen. Konsekvensen af stress kan derfor betyde, at vi udvikler "chronic low-grade inflammation" fordi vi hverken kan starte, eller stoppe inflammationen effektivt. Stress vil fremme et katabolsk stadie, som bevirker at vi laver mere glukoneogenese og glykogenolyse. Det høje blodsukker, som er et af resultaterne ved længerevarende stress, aktiverer immunsystemet og skaber en metabolisk belastning. Det fører over tid til, at vi får nedsat følsomhed af hormonerne og skaber en større afhængighed, da koncentrationen af disse skal øges for, at få samme virkning. Årsagen/Årsagerne til de hormonelle forstyrrelser, er derfor essentielle at finde, om end det skyldes fysisk,psykisk eller systemisk stress.
Det eicosanoide skift til resolutionsfasen ved inflammation vil også diskuteres i del 2, hvor der redegøres for basal ernæring og mavetarm-systemets indflydelse på inflammation .